Giriş
Son otuz yılda birçok alternatif tütün ürünü ABD pazarına girdi. Bunlar arasında, nikotin çözeltisi 1'i ısıtan elektronik Sigara likiti sigaralar ve ayrıca ısıtılmamış tütün ürünleri (HTP'ler) veya yanmaz ısı (HNB) ürünleri olarak adlandırılan yanma olmaksızın tütün ısıyan ürünler yer alır. 2000 yılı iç RJ Reynolds dokümanı, kabul edilebilir bir HTP'nin takibi için gerekçeyi verdi:

Belirli bir ajan veya ajan grubuna kesinlikle sigaralarla ilişkili kanserojen risk atanamadığı göz önüne alındığında, sigara popülasyonunda akciğer kanseri riskini azaltmak için en etkili strateji, partikül ve buhar fazı bileşenlerinin hem sayısında hem de konsantrasyonunda genel bir azalmadır. Bu strateji, sigara dumanı aerosolü oluşturmak için öncelikle tütünün yakılması yerine ısıtılmasıyla gerçekleştirilebilir. 2

RJ Reynolds ilk 1988'de Premier serbest 3 Eclipse, bir karbon element ile ısıtılan bir kağıt kaplı tütün tamponunun takip etmiştir. 4 Bağımsız çalışmalar, Eclipse kullanımının geri çekilme semptomlarına neden olmadan tütün sigara tüketimini azalttığını, kan nikotin konsantrasyonlarını koruduğunu ve kanserojen tütün spesifik nitrozamine maruz kalmayı azalttığını, 4- (metilnitrosamino) )1- (3-piridil) −1-bütanonun, fakat karbon monoksit (CO) 'ya daha fazla maruz kalma. 5-7 Diğer HTP'ler, özel olarak üretilmiş sigaraları ısıtan el tipi cihazın bir birleşimi olan Philip Morris 'Accord'u içeriyordu. Bağımsız bir çalışma, Accord kullanımının geri çekilme semptomlarını bastırdığını ve CO maruziyetini azalttığını göstermiştir. 8Her bir HTP yinelemesi ticari olarak başarısız oldu ve çoğu ürün piyasaya sunulduktan kısa bir süre sonra kesildi. 9

Ticari olarak uygulanabilir bir HTP üretme konusundaki başarısızlıklara rağmen, tütün şirketleri bu ürünleri araştırmaya ve geliştirmeye devam ediyor. R J Reynolds, Kasım 2014'te 'Revo' olarak yeniden adlandırılan yenilenen bir Eclipse'yi piyasaya sürdü. Revo kısaca Wisconsin'de pazarlandı ancak piyasadan çekildi. 10 Diğer mevcut HTP'ler arasında, IQOS Heets Amber Sigara Tütünü HTP ve e-sigaraların bir melezi olan British American Tobacco's Glo iFuse bulunmaktadır. Bir ısıtma elemanı, bir sıvı tankı (e-sigaralar gibi) ve içinden e-sigaraya benzer aerosolün geçtiği ve tütün aroması ile aşılandığı bir tütün boşluğundan oluşur. 11 2016 yılında Japon pazarına giren Japan Tobacco's Ploom Tech, Aspire Nautilus elektronik sigara 12'si bir sıvı kartuştan ve buharın içinden geçtiği bir parça granül tütün kapağından oluşuyor.

Bir Philip Morris International, Inc. (PMI) iştiraki olan Philip Morris Products SA, HTP olarak IQOS'u ('Normal Sigarayı Bıraktım') geliştirdi. 9 10 IQOS, bir tütün çubuğu (HeatStick) ve pille çalışan bir tütün ısıtma cihazından oluşur. 13 Mayıs 2018 itibariyle, IQOS şu anda Japonya, İngiltere ve Kanada dahil 37'den fazla ülkede satılmaktadır. 14 Philip Morris Products SA, IQOS'u ABD'de ve düşük risk talepleri ile ABD'de pazarlamak için Aralık 2016 15 16'da ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) ile değiştirilmiş bir risk tütün ürünü (MRTP) başvurusunda bulundu . FDA'nın Tütün Ürünleri Bilimsel Danışma Komitesi (TPSAC), MRTP başvurusunu Ocak 2018’de gözden geçirdi. TPSAC komitesi, PMI’nin ifadesini 8’e 1 oyla kabul ettiBilimsel çalışmalar, tamamen sigaradan IQOS sistemine geçmenin, vücudunuzun zararlı veya potansiyel olarak zararlı kimyasallara maruz kalmasını önemli ölçüde azalttığını göstermiştir [HPHCs ] '. 17 PMI’nın IQOS’un HPHC’lere maruz kalmayı önemli ölçüde azalttığı iddiasıyla aynı fikirde olan sekiz komite üyesi arasında, çoğunluk (sekizde beşi) PMI’nin maruz kalmasındaki azalmanın makul bir şekilde ölçülebilir ve kayda değer bir azalmaya yol açabileceğini göstermediğini belirtti. morbidite ve / veya mortalite '. 17

PMI'nın incelemelerinin, sonuçlarının ve maruz kalınan risk ve risk iddialarını desteklemek için verilerin yorumlanması, FDA onayından önce halk sağlığını korumak için, özellikle PMI'nin MRTP başvurusu ve onayı gibi benzer ürünlerin diğer MRTP başvuruları için emsal teşkil edebileceği için kritik önem taşımaktadır. Bu makale PMI'nin IQOS aerosol kimyası ve insan maruz kalma değerlendirmesi ile ilgili bildirilen çalışmalarını inceliyor ve PMI'nin azaltılmış maruz kalma iddialarını destekleyip desteklemediklerini değerlendirdik.

Yöntemler
PMI'nin MRTP başvurusunda sunulan, 16'sı Modül 6.1.1: Aerosol Kimya ; Modül 6.1.3.1: Maruziyet Biyobelirteçlerinin Seçiminin Gerekçesi ; ve Modül 6.1.3.2: Maruz Kalma Değerlendirmelerinin Biyobelirteçlerinin Özeti . Ayrıca belgede sunulan verileri gözden, FDA Brifing Belgesi için Zeyilname: 24-25 Ocak 2018 , 18 24 ve 25 Ocak 2018 tarihinde yapılan IQOS üzerinde TPSAC toplantısı için Tütün Ürünlerinin FDA'nın Merkezi tarafından hazırlanmıştır.

IQOS'un aerosol kimyasını incelemek için, IQOS HeatSticks (normal ve mentol) kaynaklı ana aerosol ve 3R4F referans sigaralarından gelen dumanlar, Health Canada Yoğun makine içilmesi rejimine göre LM20X (Borgwaldt KC GmbH, Hamburg. , Almanya) çoğu analit için ve Burghart döner sigara makinesi tipi elemanlar için RMB 20 (Burghart Tabaktechnik GmbH, Wedel, Almanya). 19 Daha önce kimyasal analiz yöntemleri açıklanmıştır. 19

PMI, insanın zararlı maddelere maruz kalmasının IQOS ile istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaltıp azaltılmadığını incelemek için dört klinik çalışma yürütmüştür (Modül 6.1.3.2). 16Tüm çalışmalar randomize, kontrollü, açık etiketli, üç kollu, paralel gruplu, tek merkezli çalışmalardır. Çalışmalar ZRHR-REXC-03-EU (Polonya'da uygulandı) ve ZRHR-REXC-04-JP (Japonya'da uygulandı) 5 gün boyunca hapsi içinde yapıldı. Her çalışma, rastgele üç koldan birine atanan 160 yanıcı sigara içicisini, yani, düzenli olarak Isıya Dayanıklı IQOS'u, ticari olarak temin edilebilen yanıcı sigaraları veya sigara bırakmayı içerdi. IQOS veya yanıcı sigaraların kullanımı 06: 30-23: 00 arasındaydı ve ad libitum'du. Çalışmalar ZRHM-REXA-07-JP (Japonya'da yürütüldü) ve ZRHM-REXA-08-US (ABD'de yürütüldü) 3 ay boyunca yapıldı, bu sırada 160 katılımcı her bir çalışmada üç koldan birine randomize edildi; Mentoş ISTOS HeatSticks, ticari olarak temin edilebilen mentoş yanıcı sigaralar veya sigaradan uzak durma. Bu iki çalışma, ambulatuvar bir ortamda 5 gün izlemeden sonra sırasıyla 85 ya da 86 gün izlemiştir. IQOS ya da yanıcı sigara silahlarına katılanlar, Aspire AVP AIO POD Kit her bir ürün ad libitum'u hapsi (06: 30-23: 00) ve ambulatuvar ortamlarda kullandılar. Çalışma protokolü ile uyum, ambulatuvar evrede uygulanmadı.

5 günlük iki sınırlandırma çalışmasında, IQOS'a atanan sigara içenlerde kanda 1,3-bütadien, akrolein ve benzen ve karboksihaemoglobinin idrar konsantrasyonlarındaki 1,3-bütadien, akrolein ve benzen ve karboksihaemoglobinin 24 saatlik idrar konsantrasyonlarında% 50 veya daha fazla bir azalmanın gözlenip görülmediği değerlendirildi. Yanıcı sigara içmeye devam eden sigara içenler ile. 5 günlük maruz kalma süresi boyunca seçilen maruz kalma biyobelirteçlerinin seviyeleri, IQOS'a geçen sigara içicileri ile sigara içmeye devam edenler ile karşılaştırılmış ve sigara içenlerde biyobelirteç seviyelerindeki azami azalma değerlendirilmiştir. 3 aylık iki çalışma için, IQOS (mentol) için maruz kalmanın biyolojik ortalama seviyelerinin geometrik ortalama seviyelerinin yanıcı sigara (mentol) kullanımına göre daha düşük olup olmadığını incelediler. 1,3-bütadien merkapturik asit metabolitlerinde farklılıklar,